Една от мечтите на бодибилдърите е създаването на такъв продукт, който да спомага за покачването на мускулната маса, без да предизвиква никакви странични ефекти, като уголемяване на простата или проблеми със сърцето и черния дроб. Това би бил наистина перфектният стероид – с изцяло анаболно действие и без каквото и да било андрогенно. И макар, че с времето са правени стъпки в тази посока от производителите на подобни препарати, такъв идеален продукт все още не съществува.
Лекарствата играят неразделна част от лечението на човека. За да се води по-ефективно тази битка, лекарствата обикновено са предназначени да се борят с болестта, като същевременно свеждат до минимум всички нежелани странични ефекти, свързани с употребата им. Класически пример за проектиране на лекарства за културисти и спортисти е създаването на синтетичното тестостероново производно, анаболните стероиди. Те са създадени да предизвикат по-голям мускулен растеж. Въпреки, че съставът на синтетичните анаболни стероиди е доста подобрен, все още идеалният анаболен стероид не е създаден.
Неспособността да се произведе изключително анаболен стероид предизвиква интерес към друг клас молекули, известни като селективни модулатори на андрогенни рецептори (SARMs), които изглежда са много добри кандидати за създаване на изключително анаболни съединения. В допълнение към селективните модулатори за андрогенния рецептор, инсулинът и естрогенните рецептори напоследък са насочени към проектирането на селективни рецепторни модулатори, които също притежават огромен потенциал да активират само мускулния анаболизъм, с малко странични ефекти.
SARM имат ниски андрогенни свойства с потенциал да бъдат чисто анаболни
SARM са сравнително нов клас нестероидни съединения, които свързват и активират рецепторите за тестостерон по значително по-различен начин от тестостерона или анаболните стероиди. Този различен режим на свързване вероятно допринася за уникалния капацитет за преференциално задействане на анаболизма пред андрогенните стимулации.
Въпреки, че SARMs предоставят възможност за разработки, които са чисто анаболни, досега нито един не стимулира растежа на мускулите, без да произвежда някои андрогенни ефекти. Въпреки това са разработени по-нови SARMs със сравнително по-големи нива на анаболизъм и по-малко андрогенни свойства. Всъщност, няколко SARM показаха съотношение на анаболни и андрогенни ефекти, по-голями от 3:1 спрямо тестостерон със съотношение 1:1,2
Освен това, неотдавнашно проучване на Dalton илюстрира (в двойно плацебо проучване с 120 мъже като субекти), че използването на SARM, наречен GTx-024, показва увеличаване на чистата муслулна маса без странични ефекти върху простатата, сърцето и т.н. Изследователите заключиха, че GTx-024 е орално бионаличен SARM със селективно тъканно анаболно и андрогенно фармакологично действие. Въпреки, че GTx-024 има ниски андрогенни свойства, той, както и повечето други SARMs, е недостатъчно анаболен.
В допълнение към проучването на Dalton et al. и други проучвания разглеждат много кандидат за SARM в предклинични и клинични проучвания и стигат до заключението, че многото различни SARM предизвикват много малък прираст на чиста мускулна маса. Скромните 1-2 кг чиста мускулна маса за изследвания период от 8 седмици е доста по-малък от стандартната употреба на обикновен тестостерон енантат например с дози от 400-600 mg месечно. Въпреки това, SARM стават все по-анаболни с течение на времето, все още има надежда, че бъдещите поколения SARM ще имат по-голяма потентност, в крайна сметка ще достигнат целта да бъдат напълно анаболни.
Селективните инсулинови рецепторни модулатори (SIRM) имат най-голям анаболен потенциал
Инсулинът постига своя забележителен ефект върху изграждането на мускулите чрез свързване с инсулиновите рецептори, който се активира чрез синтеза на протеини в мускулните клетки и растежа на мускулите. Въпреки това, точно както тестостеронът има желани анаболни свойства, заедно с нежеланите странични ефекти, инсулинът също има желано анаболно въздействие върху мускулната тъкан, заедно с няколко други въздействия върху тялото, които биха могли да окажат неблагоприятно въздействие върху здравето ви. Всъщност, един от нежеланите странични ефекти на инсулина е способността му потенциално да предизвиква бързото усвояване на твърде много глюкоза от кръвта. Въпреки, че усвояването на глюкозата може да повиши енергийните нива в мускулната клетка, повишавайки мускулната работа и растежа на мускулите, твърде много усвояване на глюкоза може опасно да понижи кръвната захар, причинявайки хипогликемия. Нещо повече, инсулинът също стимулира клетъчното делене, като активира друг сигнален път, известен като път, активиращ митогена протеин киназа (MAPK). Инсулиновото активиране на този път може да причини прекомерно клетъчно делене, насърчавайки прогресирането на някои видове рак.
Тези потенциално вредни странични ефекти, свързани с употребата на инсулин, заедно с мощните анаболни способности на инсулина, са задвижвали голяма част от изследванията за проектиране на лекарства за контролираното активиране на инсулиновия рецептор, които биха активирали само полезните действия за изграждане на мускулите без вредните ефекти. Следователно се разработва уникален клас лекарства, известни като селективни инсулинови рецепторни модулатори (SIRMs), които, надяваме се, ще насърчават само мускулния анаболизъм, а не гореспоменатите странични ефекти.
SIRM селективно активират синтеза на мускулен протеин и поносимото усвояване на глюкозата
В търсене на съединения, които селективно активират желания отговор от инсулиновата сигнализация, неотдавнашно проучване на Bhaskar откри молекула на антитела, която има подобна на SIRM активност. Докато бързо изследват няколко хиляди потенциални свързващи партньори за инсулиновия рецептор, авторите идентифицират молекула на антитела, която те наричат XMetA. Това новооткрито антитяло плътно свързва инсулиновия рецептор, но специфично активира протеиновия синтез и поглъщането на глюкоза в клетката, макар и не толкова мощно, колкото инсулина. По-конкретно, XMetA селективно задейства пътя на AKT / mTOR с максимален ефект, който е 40% от този на инсулина, но за разлика от инсулина, не индуцира пътя на митогена протеин киназа (MAPK) да управлява клетъчното делене.
Във второ проучване, разглеждащо потенциални кандидати за SIRM, Йенсен и др. изследват хиляди потенциални малки молекули за SIRM-подобна активност и откриват синтетичния инсулинов миметичен пептид S597, който избирателно инициира различен сигнален отговор спрямо инсулина. В това проучване изследователите показват, че S597 активира инсулиновия рецептор, но не толкова силно, колкото инсулинът. В резултат на тази по-ниска инсулинова рецепторна активност от S597, само сигналния път AKT / mTOR е напълно включен, докато MAPK пътят е само частично стимулиран.
SERMs повишават тестостерона и мускулния растеж
Селективните модулатори на естрогенните рецептори (SERMs) са друга група селективни рецепторни модулатори, които се свързват с естрогеновия рецептор, предотвратявайки взаимодействието с естествения му лиганд естроген. За разлика от естрогена, който само активира рецептора за естроген, SERMs могат или да активират или инактивират естрогенния рецептор по тъканно зависим начин. В тъкани, където взаимодействието на SERM с естроген рецептор инактивира рецептора, SERMs оказват антиестрогенно влияние. Първоначално спортисти и културисти започват да използват SERMs, като Nolvadex или Clomid, за тяхната антиестрогенна способност да инактивира естрогенния рецептор – особено по време и след цикъл анаболни стероиди, които могат да предизвикат аномално високи нива на естроген, получени от конверсията на някои анаболни стероиди в естроген чрез процес, известен като ароматизация. За да се смекчи влиянието на твърде много естроген, което може да доведе до неприятни странични ефекти, като гинекомастия, се използват SERMs за предотвратяване на естрогенното активиране на естрогенния рецептор. След дълги години, използващи SERM за мощните си антиестрогенни качества, стана ясно, че SERMs чрез антиестрогенното си въздействие не само инхибира нежеланите последствия от твърде много естроген, но и увеличава количеството на ендогенен тестостерон.
SERMs увеличават производството на тестостерон, но само при мъжете
Как точно антиестрогенният ефект на SERM увеличава нивата на тестостерон досега не беше добре проучен, докато група изследователи не разкриха някои от биохимичните подробности. В това проучване на Mazzarino изследва влиянието на 3 различни SERMs – Nolvadex, Clomid и Toremifene – върху нивата на хормоните и тестостерона при четирима мъже и жени. На всички 8 пациенти бяха дадени 2 дози от една от трите споменати по-рано SERM, при 80 милиграма и 100 милиграма за 24 часа разделно, и техните хормонални нива бяха измерени.
И при четримата мъже нивата на тестостерон са се увеличили значително, докато при всичките четири жени не се наблюдава увеличение на производството на тестостерон. Освен това, мъжете също показват увеличение на лутеинизиращия хормон (LH), който е хормон, произведен в предната хипофизна жлеза, който стимулира тестисите да произвеждат тестостерон. По-важното е, че производството на LH обикновено намалява чрез отрицателна обратна връзка, когато има достатъчно количество тестостерон. Тъй като тестостеронът може да бъде ароматизиран в естроген, LH може да бъде инхибиран и от естроген. Следователно, взаимодействието на SERM с рецептора на естроген в мозъка предотвратява свързването на естрогена, което премахва отрицателната обратна връзка от естрогена при производството на LH, като по този начин стимулира увеличаването на производството на тестостерона.
MICHAEL RUDOLF
References:
- Yin D, Gao W, et al. Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators. J Pharmacol Exp Ther 2003;304, 1334-1340.
- Hanada K, Furuya K, et al. Bone anabolic effects of S-40503, a novel nonsteroidal selective androgen receptor modulator (SARM), in rat models of osteoporosis. Biol Pharm Bull 2003;26, 1563-1569.
- Dalton JT, Barnette KG, et al. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2011;2, 153-161.
- Narayanan R, Coss CC, et al. Steroidal androgens and nonsteroidal, tissue-selective androgen receptor modulator, S-22, regulate androgen receptor function through distinct genomic and nongenomic signaling pathways. Mol Endocrinol 2008;22, 2448-2465.
- Edwards JP, West SJ, et al. New nonsteroidal androgen receptor modulators based on 4-(trifluoromethyl)-2(1H)-pyrrolidino[3,2-g] quinolinone. Bioorg Med Chem Lett 1998;8, 745-750.
- Biolo G, Declan Fleming RY and Wolfe RR. Physiologic hyperinsulinemia stimulates protein synthesis and enhances transport of selected amino acids in human skeletal muscle. J Clin Invest 1995;95, 811-819.
- Guillet C, Prod’homme M, et al. Impaired anabolic response of muscle protein synthesis is associated with S6K1 dysregulation in elderly humans. Faseb J 2004;18, 1586-1587.
- Kayali AG, Austin DA and Webster NJ. Stimulation of MAPK cascades by insulin and osmotic shock: lack of an involvement of p38 mitogen-activated protein kinase in glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. Diabetes 2000;49, 1783-1793.
- Vigneri R, Squatrito S and Frittitta L. Selective Insulin Receptor Modulators (SIRM): A New Class of Antidiabetes Drugs? Diabetes 2012;61, 984-985.
- Bhaskar V, Goldfine ID, et al. A fully human, allosteric monoclonal antibody that activates the insulin receptor and improves glycemic control. Diabetes 2012;61, 1263-1271.
- Jensen M, Palsgaard J, et al. Activation of the insulin receptor (IR) by insulin and a synthetic peptide has different effects on gene expression in IR-transfected L6 myoblasts. Biochem J 2008;412, 435-445.
12. Mazzarino M, Bragano MC, et al. Relevance of the selective oestrogen receptor modulators tamoxifen, toremifene and clomiphene in doping field: endogenous steroids urinary profile after multiple oral doses. Steroids 2011;76, 1400-1406.
