АВТОФАГИЯ – механизъм за регенерация на човешкия организъм
Японецът Йошинори Осуми е носител през 2016 год. на Нобелова награда за физиология ии медицина. Престижното отличие му се присъжда за откриване и изясняване на механизмите за автофагия – фундаментален процес за разграждане и рециклиране на протени.
Думата автофагия произлиза от гръцки и означава „самоизяждане“. Понятието се появява през 60-те години на миналия век, когато изследователи наблюдават за първи път, че клетките са в състояние да унищожават собственото си съдържание, заграждайки го в мембрани и формирайки „сакчета“, които се транспортират в отделение за рециклиране, известно като лизозома, където се разграждат. Научният свят знае малко за феномена, докато в поредица от брилянтни експерименти в началото на 90-те години на миналия век, използвайки хлебна мая, Йошинори Осуми успява да идентифицира важните за автофагията гени. Впоследствие той изяснява обуславящите ги механизми в маята и показва, че същата усъвършенствана „машинария“ е присъща и за нашите собствени клетки.
Aвтофагията е естествен катаболитен процес на разграждане на клетки и протеини в нашето тяло. Aвтофагията може да бъде избирателна (микро автофагия) и неизбирателна (макро автофагия).
Избирателната автофагия служи за разграждане на повредените клетки, органели и протеини, докато неизбирателната – за удовлетворяване на енергийните нужди на тялото в ситуации като гладуване и интензивно натоварване.
Митофагия наричаме процесът на избирателна автофагия, който засяга клетъчните митохондрии в случаите, в които те са повредени или прекалено многочислени. Митофагията е важна за нас още преди да сме се родили: митохондрите на оплодената яйцеклетка биват избирателно разградени, така че плодът да наследи единствено митоходриалното ДНК на майката.
Един от механизмите на таргетиране (избирателност) на микро автофагията е убиквитинирането. В този процес протеинът Убиквитин се свързва с протеина, който трябва да бъде разграден и по този начин позволява идентификацията му.
Не бихме могли да разграничим кой тип автофагия е от по-голямо значение за правилното функциониране на човешкия организъм. Въпреки че, с напредването на възрастта автофагията се забавя, тя може да бъде стимулирана и регулирана. Неизбирателната автофагия е негативно повлияна от повишаването на концентрацията на инсулин и на инсулиноподобен фактор на растежа (IGF-1) и позитивно повлияна от трансформиращ растежен фактор β (TGF-β) и от клетъчни стресори (оксидативен стрес, хипоксия).
Автофагията не бива да бъде разглеждана като „интелигентен” процес, чиято функция е да освобождава тялото от нарушени тъкани, клетки, органели. Тя е само и единствено механизъм, чрез който се случва това. Този механизъм има нужда от регулиране, от активизиране или забавяне, според нуждите на здравето. Накратко: повече автофагия не означава по-здраво тяло. Вместо това автофагията трябва да бъде регулирана правилно, по естествен път, така че да не довежда до измирането на здрави тъкани и да не пропуска разграждането на нарушени такива.
Макро автофагията се влияе силно от калорийния прием, от стрес и от нивата на фактори на растежа (като IGF-1), посредством дейността на mTOR (mammalian target of rapamycin). Гладуването, прекомерният хроничен стрес и ниските нива на фактори на растежа инхибират дейността на mTOR и стимулират в тялото метаболитни адаптации, част от които са забавянето на растежа и стимулирането на макро автофагия за оптимално оползотворяване на наличните ресурси. Това е механизъм на оцеляване, а не за подобряване на здравето.
Като краен ефект правилно регулираната автофагията удължава продължителността на живота и забавя стареенето, докато възпрепятстването ѝ го скъсява. Как се случва това?
Една от най-успешните теории за причините на стареенето е тази на Денъм Харман. Според Харман клетъчното стареене е предизвикано от токсичното въздействие на кислородните реактивни видове (ROS). Това са молекули, които се опитват да се свържат с електрони от заобикалящата ги среда като по този начин я нарушават. Въздействието на различни видове ROS е обобщено с понятието „оксидативен стрес“ и е един от основните причинители на клетъчна смърт. Нарушаването на структурната цялостност на клетъчните митоходри е основен причинител за произвеждането на ROS, а функция на митофагията (избирателна автофагия) е да рециклира тези нарушени митохондри.
Автофагията въздейства антиканцерогенно посредством стимулирането проявата на тумор-супресорни гени, докато онкогените имат блокиращо въздействие върху нея. Прекомерната сърдечна автофагия се счита за причинител на сърдечни болести. От друга страна, забавянето на макро автофагията, асоциирано с напредването на възрастта, също може да предизвика невродегенеративни заболявания като Алцхаймер и нарушения на когнитивните функции.
Според клетъчните нужди и оксидативния стрес, на който са подложени, мелатонинът може да засилва или прекратява автофагията. Когато клетки са подложени на оксидативен стрес и прекомерната автофагия би могла да доведе до тяхната програмирана смърт, мелатонинът защитава тези клетки, като възпрепятства автофагията и същевременно действа анти-оксидативно. Мелатонинът задейства автофагията, когато тя е необходима за оцеляването на клетки.
Мелатонинът и автофагията работят синергично за насърчаване на клетъчното оцеляване, чрез намаляване на оксидативния стрес и чрез забавяне на естествения упадък да имунната система, свързано с напредването на възрастта.
Производството на мелатонин е циклично. То регулира циркадния ритъм на тялото и в повечето случаи е тясно обвързано със светлинния цикъл и продължителността на светлата и тъмна части от деня. Ето защо автофагията също следва подобна цикличност, а нарушаването на този цикъл/ритъм има неблагоприятно въздействие върху здравето. Това означава, че за правилното регулиране на автофагията от изключителна важност са циркадния ритъм на тялото и нивата на мелатонин през целия ден.
